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来源:医脉通2019-08-14

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。

 

CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。2017年10月18日,FDA批准CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者(既往接受≥2种全身治疗,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、原发纵隔B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和转化型滤泡性淋巴瘤),不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。

 

axicabtagene ciloleucel的推荐剂量为单次静脉输注、目标剂量2×106CAR-T细胞/kg(最大剂量2×108个CAR-T细胞/kg),在此之前使用氟达拉滨和环磷酰胺进行预处理化疗。

 

FDA批准基于ZUMA-1研究的数据

 

批准基于一项单臂多中心试验(ZUMA-1研究),在可评估疗效的101名患者中,独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR)为72%,完全缓解(CR)率为51%(95%CI=41%-62%)。在达到CR的患者中,中位随访7.9个月,中位缓解持续时间(DOR)未达到(95%CI=8.1个月-不可估计)。部分缓解(PR)患者的中位DOR为2.1个月(95%CI=1.3-5.3个月)。

 

最常见的≥3级不良反应(发生率≥10%)包括发热性中性粒细胞减少症、发热、细胞因子释放综合征(CRS)、脑病、感染、低血压和缺氧。 52%的患者出现严重不良反应,包括CRS、神经毒性、长期血细胞减少(包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血)和严重感染。出现了CRS和神经毒性的致死病例。

 

ZUMA-1研究2年随访和高风险亚组的分析结果

 

2018年ASH大会上公布了ZUMA-1的2年随访和高风险亚组分析的结果。

 

截至2017年8月,对接受治疗的108名患者至少进行了1年的随访,中位随访时间为15.4个月。ORR为82%,CR率为58%。对于既往接受至少2种治疗后无效的患者,CR率为53%,对于自体造血细胞移植后12个月内复发的患者,CR率为72%。

 

在47名可评估治疗前肿瘤样本的患者中评估了高风险遗传学特征。对于37名(79%)双打击、三打击、或双表达型患者,ORR为89%,CR率为68%。总体而言,中位随访15.4个月,42%的患者获得持续缓解,其中49%为高危遗传学患者。在12个月时,在超过一半的持续缓解患者中观察到B细胞恢复。

 

大约三分之一的患者出现0-1级CRS和神经系统事件,但疗效与整体患者人群相当(ORR,86%;CR,65%);然而,他们的CAR-T细胞水平的峰值/AUC低于整体患者人群。高级别CRS和神经系统事件主要使用托珠单抗(Tocilizumab)和类固醇治疗,几乎不需要强化或侵入性干预。≥3级CRS和神经系统事件通常可逆。

 

临床意义:在高级别B细胞淋巴瘤和双表达B细胞淋巴瘤患者中持久缓解率较高,约一半患者在≥1年时保持完全缓解。研究方案定义的高风险组的疗效与整体患者群体的疗效相当。2年时中位总生存期未达到,估计患者24个月时生存率为50.5%(95%CI=40.2%-59.7%)。有研究表明:对于高风险患者,常规治疗的预期中位总生存期约为6个月,2年总生存率约为20%。因此,此研究结果预示着高危患者临床预后的重大改善。

 

ZUMA-1研究中≥65岁年龄组的最新数据

 

在ZUMA-1研究(NCT02348216)的2年随访中,ORR为83%,CR率为58%,39%的患者持续缓解(Locke et al. Lancet Oncol. 2019)。2019年ASCO大会上发表了根据年龄分组(≥65岁 vs <65岁)的分析结果。

 

截至2018年11月8日,共108名患者接受治疗。患者分为≥65岁组(n=27)和<65 岁组(n=81),中位年龄分别为69岁和55岁,男性比例分别为81%和63%,IPI评分为3-4的患者比例分别为70%和36%,ECOG评分为1的患者比例分别为59%和57%,既往接受≥3种疗法的患者比例分别为67%和72%,中位肿瘤负荷分别为3790 mm2和3574 mm2

 

中位随访27.1个月(患者n=101)。≥65岁组(n=24)和<65岁组(n=77)的ORR分别为92%和81%(CR率为75%和53%),持续缓解率分别为42%和38%(持续CR 率为42%和35%)。24个月总生存率(OS)分别为54%和49%。

 

大多数患者(≥65岁组100%的患者; <65岁组98%的患者)发生≥3级AE,两组各有4%的患者(≥65岁组1/27名患者,<65岁组3/81名患者)因AE而死亡。≥3级神经系统事件发生率分别为44%和28%,≥3级CRS发生率分别为7%和12%。通过峰值水平(43 vs 35个细胞/μl)或曲线下面积(562 vs 448 d×细胞/μl)评估CAR-T细胞的扩增,两组相似。

 

结论:ZUMA-1的2年随访数据表明,对于≥65岁和<65岁的患者,axicabtagene ciloleucel可诱导持久缓解,且安全性可控,为治疗选择有限的难治性大B细胞淋巴瘤老年患者提供了新的治疗选择。

 

参考文献:

1.Update on FDA-Approved CAR T-Cell Products. By Syed Ali Abutalib, MD, and Bruce L. Levine, PhD. February 25, 2019. http://www.ascopost.com/issues/february-25-2019/update-on-fda-approved-car-t-cell-products-axicabtagene-ciloleucel/

2.Outcomes of patients (pts) ≥ 65 years of age in ZUMA-1, a pivotal phase 1/2 study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in refractory large B-cell lymphoma (LBCL). Presented at: ASCO Annual Meeting; May 31-June4, 2019; Chicago, IL.; Abstract 7555.

3.FDA Approves Axicabtagene Ciloleucel for Large B-Cell Lymphoma. By The ASCO Post. http://www.ascopost.com/News/58203


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