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来源:医学参考报皮肤病与性病学频道2019-08-10

作者: 李倩茹 陶娟 武汉协和医院皮肤科


黑素瘤是主要的致死性皮肤肿瘤,早期诊断及治疗至关重要。由于肿瘤的异质性,用传统组化指标(HMB45、S100B、MITF、Melan-A、SOX10等)诊断黑素瘤缺乏敏感性或特异性,对于确诊黑素瘤的临床分型以及黑素瘤与其他恶性肿瘤的鉴别仍存在不足。因此,非常有必要研发新型黑素瘤敏感标志物以辅助其诊断。近年来免疫检验点抑制剂(ICI)如抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体在黑素瘤治疗中取得巨大成功,然而ICI治疗仅对少数患者有效,敏感标志物的筛选对于其临床疗效和患者预后评估具有重要意义。现根据黑素瘤标志物的不同类型,对其进行介绍。


蛋白质及代谢物


乳酸脱氢酶(LDH)是美国癌症联合委员会(AJCC)分期系统中 具有显著预后价值的蛋白质类生物标志物。IV期黑色素瘤患者中LDH水平升高者生存率较低,同时LDH也是靶向分子治疗与ICI治疗患者预后不良的独立预测因子。此外,其他几种蛋白质如S100B、C反应蛋白(CRP)、D-二聚体(D-dimer)、和黑色素瘤抑制蛋白(MIA)等对黑素瘤也具有诊断或预后价值。


核酸类物质


循环肿瘤DNA(ctDNA)是由肿瘤细胞进入血液循环的高度片段化的单链或双链DNA。BREAK-2研究(II期试验)显示,基础ctDNA水平高的黑素瘤患者其靶向分子治疗疗效差,生存率较低。另外,ctDNA水平与肿瘤负荷密切相关,ctDNA水平可用于评估免疫治疗疗效,并能准确区分真性肿瘤进展与假性进展。


细胞外囊泡和外泌体


细胞外囊泡(100-2000 nm)或外泌体(40-100 nm)可由多种细胞产生并且能够在细胞之间转运DNA,RNA和蛋白质。肿瘤细胞可分泌大量外泌体或囊泡,促进肿瘤转移和逃避免疫监视。与健康个体相比,转移性黑素瘤患者中外泌体miRNA-17、miRNA-19a、miRNA-21、miRNA-126和miRNA-149水平升高。同时有研究表明,BRAF突变的黑素瘤患者外泌体miRNA-211-5p水平升高者,提示靶向治疗有效,可作为判断黑素瘤进展和靶向治疗前评估的潜在标志物。


黑素瘤细胞表面及循环中PD-L1水平


多项研究表明,黑素瘤患者外周血PD-L1水平高于正常人群,且PD-L1水平变化与患者病情进展及ICI治疗疗效密切相关。黑素瘤细胞表面PD-L1表达水平可作为ICI治疗有效性的潜在生物标志物。I期试验(NCT00730639)显示,黑素瘤细胞表面高表达PD-L1的患者抗PD-1治疗反应性好。目前,有超过400项临床试验将循环肿瘤细胞(CTC)作为晚期癌症患者的诊断标志物。CTC计数可反映肿瘤负荷,治疗过程中的CTC计数变化可评估治疗疗效。与此同时,Schott等人提出CTC表面PD-L1的表达也可作为一种潜在标志物,PD-L1阳性CTC的持续存在与预后不良相关。


免疫细胞


肿瘤组织中具有抑制性功能的免疫细胞,如调节性T细胞(Treg细胞)、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)及M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM),可抑制效应T细胞,促进黑素瘤进展。与此相反,许多研究报道黑素瘤患者CD8+CD45RO+效应性记忆T细胞数量多者生存率延长。另外,外周血淋巴细胞数量变化也与ICI治疗疗效有一定关系。有研究表明,外周血淋巴细胞与单核细胞比率(LMR)高者总生存率延长。嗜酸性粒细胞升高提示治疗疗效较好。此外,循环中Ki67+CD8+T细胞与肿瘤负荷的比率大于1.94与更好的治疗的反应性及预后密切相关。


黑素瘤标志物最新进展见见下表1,红色是文中提到的重要标志物,黑色是近年来在黑素瘤标志物研究中比较热点的分子。


表1 黑素瘤标志物临床应用进展汇总

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结语


近年来,黑素瘤标志物发挥诊断、评估疗效和预后的作用已经不断的得到明确证实。筛选更加灵敏、个性化的标志物,有助于早期诊断黑素瘤,识别治疗中最可能获益的患者,为黑素瘤的精准医疗铺平道路。期待未来能够预先综合评估多种标志物以选择最佳治疗方案,同时预测治疗的反应性,以期为治疗黑素瘤提供个性化治疗策略。然而,黑素瘤标志物的准确度需要在大规模前瞻性临床试验中得到验证,距离真正临床应用还有较大距离,并且其临床转化有待更好的实验检测技术。虽然存在这些问题,但随着标志物研究的快速发展,在不久的将来注定要改变我们治疗黑素瘤的方式。


来源:医学参考报皮肤病与性病学频道

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